Seminarium Duchowne we Wrocławiu zostało powołane do życia przez bpa Kaspra z Łagowa w październiku 1565 roku jako owoc Soboru Trydenckiego. Formowało wówczas powołanych do kapłaństwa od Śląska Cieszyńskiego aż po Brandenburgię.

Pierwszym rektorem seminarium był kanonik dr Teodor Lindanus. Pierwsi alumni zamieszkali w jednym z budynków kapitulnych, a na wykłady uczęszczali do kościoła św. Marcina. W roku 1572 wybudowano dla alumnów specjalny budynek nad Odrą. W roku 1575 wrocławski biskup Marcin Gerstman, chcąc ochronić alumnów przed nadmiernym wpływem protestantyzmu, przeniósł seminarium do Nysy. Seminarium zaczęli prowadzić Jezuci z Nysy. W roku 1656 seminarium powróciło do Wrocławia, a od 1702 roku klerycy studiowali na nowopowstałej dwuwydziałowej Akademii Leopoldyńskiej.

Po wojnie seminarium zainaugurowało swoją działalność 8 października 1947. Na pierwszy rok zgłosiło się wtedy 24 alumnów. W okresie powojennym Seminarium wykształciło i uformowało 1500 księży pracujących głównie w diecezji wrocławskiej, ale także w wielu krajach Europy i poza jej granicami.

W 1968 roku Stolica Apostolska erygowała Papieski Fakultet Teologiczny, pozwlający rozwijać naukowy warsztat Seminarium. W 1990 roku z inicjatywy Ks. Kardynała Henryka Gulbinowicza powstało, jako prekursorskie w Polsce, a drugie w Europie, przedsięwzięcie – Annus Propedeticus, czyli specjalna formacja dla roku pierwszego. Pierwszy rok formacji miał miejsce w pocysterskim klasztorze w Henrykowie. Od drugiego semestru roku akademickiego 2018/19 alumni pierwszego roku odbywają swoją formację w głównym budynku seminarium we Wrocławiu.